国家药监局于2021年1月13日发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）这是我国首部专门针对药品上市后变更设置的规范性文件。一经发布备受社会各界关注，《办法》进一步规范药品上市后变更，强化药品上市许可持有人药品上市后变更主体责任，加强药品监管部门药品注册和生产监督管理工作的衔接，为我们做好当前和今后药品上市后变更监管工作提供了依据。

一、变更分类管理

《办法》落实了《药品管理法》对药品生产过程中的变更按照风险实行分类管理的要求，进一步明确了药品上市后变更的原则和常见情形，规定了持有人义务和监管部门职责，为药品上市后变更管理提供了依据。

1.   注册事项变更

1.1审批类变更

由持有人向国家药监局药审中心提出补充申请，经批准后实施。工作时限按照《药品注册管理办法》补充申请时限管理。

1.2备案类变更

由持有人向国家药监局药审中心或省级药品监管部门备案。备案部门应自备案完成之日起5日内公示有关信息。省级药品监管部门自备案之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验。

1.3报告类变更

在年度报告中载明。

2.   注册事项变更

2.1许可事项变更

由持有人向省级药品监管部门提出申请，按照《药品生产监督管理办法》有关规定实施。

2.2登记事项变更

由持有人向省级药品监管部门提出申请，按照《药品生产监督管理办法》有关规定实施。

二、变更的情形

1.   变更持有人

1.1持有人主体变更

受让方应在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药监局药审中心提出补充申请。

申请变更麻醉药品和精神药品持有人的，受让方还应当符合国家药监局确定的麻醉药品和精神药品定点生产企业的数量和布局要求。

同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变。

变更后的持有人应承担药品全生命周期管理义务，完成持续研究。转让的药品通过GMP符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。

1.2境外生产药品持有人之间变更

由变更后的持有人向国家药监局药审中心提出补充申请。同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变。

1.3有关登记事项变更申请

持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件有关管理信息变更进行备案。境外生产药品上述信息变更向国家药监局药审中心提出备案。

2.境外生产药品转移至境内生产

由境内持有人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请。符合要求的可申请成为参比制剂。具体政策另行制定。

设置两年过渡期，过渡期内，持有人可以按照《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（简称518号文)中境外生产药品(原进口药品)通过药品生产技术转让为境内生产。

3.变更生产场地

境内持有人或药品生产企业内部变更生产场地、境内持有人变更生产企业(包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产)的，持有人应进行研究、验证和必要的评估，向所在地省级药品监督管理部门提出变更申请。

省级药品监管部门开展现场检查和技术审评，符合要求的予以变更。并对注册批准证明文件相关信息进行更新。涉及需要向药审中心提出补充申请事项的，由持有人提出补充申请。

境外生产药品生产场地变更，且变更后场地仍在境外的，进行研究、评估和必要的验证后，向国家药监局药审中心提出补充申请或备案。

生物制品变更药品生产场地的，持有人应当在《药品生产许可证》变更获得批准后,进行研究验证，属于重大变更的，报药审中心批准后实施。

4.其它注册事项变更

4.1生产过程变更

生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，由持有人研究验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者报告。

4.2说明书和标签变更

按照相关规定和技术要求进行。

4.3原料药变更

已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应确定变更类别经批准、备案后实施或者报告，相关信息在登记平台更新。

变更实施前，原料药登记人应将有关情况及时通知相关制剂持有人。制剂持有人及时进行评估和验证，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。未通过审评审批，且尚未进入审评程序的原料药发生变更的，原料药登记人通过登记平台更新相关资料。

三、变更管理的类别确认

1.   持有人确定变更管理类别

变更管理类别已有明确要求的，持有人一般应根据有关规定确定变更类别。变更情形未明确的，持有人在充分研究、评估和必要验证的基础上确定变更类别。

2.持有人无法确定变更管理类别的

持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上与省级药品监管部门进行沟通，省级药品监管部门应在20日内书面答复，意见一致的按规定实施。

对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向药审中心提出补充申请。

对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省级药品监管部门备案。

境外生产药品的变更无法确认变更管理类别的，可在充分研究、评估和必要的验证的基础上与国家药监局药审中心沟通。

3.持有人调整变更管理类别

持有人可以对变更管理类别进行调整，并按照调整后的变更管理类别经批准、备案后实施或者报告。

降低技术指导原则或持有人变更清单中明确的变更管理类别的，境内持有人应当在充分研究、评估和必要验证基础上与省级药品监管部门沟通。意见一致按照规定实施,意见不一致不得降低变更管理类别。

降低境外生产药品变更管理类别的，应当在充分研究、评估和必要的验证基础上与药审中心沟通并达成一致后实施。

四、变更监督管理

药品监管部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的,应要求持有人改正并对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。

未经批准、备案在药品生产过程中进行变更或未按照规定报告的，按照《药品管理法》相关规定依法处理。

五、备案程序

药品注册备案事项管理，由持有人向药审中心或省级药品监管部门备案。备案部门应自备案完成之日起5日内在备案系统中提交信息，在国家药监局官方网站公示。

持有人可以自行查询公示内容，涉及药品批准证明文件及其附件载明的信息变更的，公示内容与药品批准证明文件配合使用。

省级药品监管部门应加强监管，根据备案变更事项的风险特点和安全信用情况，自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验。

备案不是行政许可，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。

六、变更过渡期

持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间最长原则上不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外，具体以药品补充申请通知书载明的实施日期为准。