黑色素瘤概述（作者：王欢）
黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤（Malignant melanoma，MM），是一种起源于神经嵴黑色素细胞并由异常黑色素细胞过度增生引发的高度恶性肿瘤，多由痣或色素斑发展而来。临床上，恶性黑色素瘤多发于皮肤粘膜和色素膜，是一种具有高度侵袭性的肿瘤类型，在肿瘤形成早期便可发生淋巴和血道转移，预后差，5年生存率10%，属严重威胁人类健康的恶行肿瘤之一[1]。与其它肿瘤相比，黑色素瘤增长更快，死亡率更高且生存时间更短[2]。恶性黑色素瘤好发于30岁以上的成人和老年人，儿童罕见，12岁以下儿童的发病率仅占所有黑色素瘤的4.2%[3]。起源于黑色素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；起源于痣细胞黑色素瘤多见于较年轻的人，生长迅速，恶性程度较高，易有早期转移[3]。
1. 流行病学
黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3%～5%[4]，约占全球癌症新发病例数的1.6%，死亡数约占全球的0.6%[5]。据报道，全球每年新发皮肤恶性黑色素瘤约20万例，而我国每年新发病例达2万例[6]。近年来，黑色素瘤的发病率和死亡率日益增加，并呈年轻化趋势[6]；死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，黑色素瘤易转移，50%~80%的晚期黑色素瘤患者会发生肝转移，8%~46%的黑色素瘤患者会发生脑转移[7]，发生转移的晚期黑色素瘤中位生存时间仅为8～9 个月，5 年生存率不足5%[7]。
1.1 全球流行病学现状
在发达国家，黑色素瘤是一种常见的恶性肿瘤，其年龄标化的年发病率预计在9/10万，而这一数字在欠发达地区仅为0.6/10万；相应的死亡率则分别为1.4/10万和0.3/10万。两者的死亡-发病比例分别为0.16和0.50，提示欠发达地区患者确诊黑色素瘤后的生存明显不如发达地区黑色素瘤患者。
从地域分布上看，全世界黑色素瘤发病率最高的地区是澳大利亚和新西兰。根据世界卫生组织的统计，2008年该地区的黑色素瘤预计年龄标化发病率为36.6/10万。其中，澳大利亚的Queensland地区是全球黑色素瘤的最高发地区，男女发病率分别为55.8/10万和41.1/10万。
黑色素瘤年发病率紧随澳大利亚和新西兰之后的依次为（年龄标化率）：北美洲（13.9/10万）、北欧（12.7/10万）、西欧（11.2/10万）、南欧（6.5/10万）、非洲南部（5.6/10万）、中欧和东欧（4.3/10万）等。
1.2 中国流行病学现状
来自中国肿瘤防治办公室的数据显示，2007年国内黑色素瘤总发病率为0.47/10万，死亡率为0.26/10万；其中，城市人口发病率高于农村人口。按年龄分段可见，20岁至85岁以下的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋势（男性：0.04/10万～4.13/10万；女性：0.04/10万～2.88/10万）
我国的黑色素瘤总体发病率不高，但是中国庞大的人口基数，使得我国黑色素瘤发病人数的绝对值一直居高不下，伴随着诊断技术和方法的不断提高，我国黑色素瘤的发病也呈逐年升高的趋势，这一特点在国内大型城市中体现得尤为显著。
2. 病因和病机
2.1 过度接受紫外线照射
皮肤黑色素瘤的病因目前唯一的证据是与过度接受紫外线照射相关。
Ø 日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导 DNA 突变；
Ø 紫外线中的 UVA(Ultraviolet A)和 UVB(Ultraviolet B)都能诱导黑色素瘤的发生；
Ø UVB 是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因；UVA还能抑制免疫系统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。
2.2 种族与遗传
Ø 易染病体质的人群也更易患黑色素瘤；
Ø 存在非典型痣或混合型痣的人群更易患黑色素瘤，痣的数目越多、直径越大、非典型痣越多患黑色素瘤的几率也越大；
Ø 日光敏感型和晒伤人群黑色素瘤患病率也比正常人群要高，患病率分别是正常人群的 1.61 和 2.03 倍；
Ø 眼睛和头发颜色也对患黑色素瘤有很大的影响：
Ø 绿色、褐色及蓝色眼睛比黑色眼睛人群患病率要高，尤以绿色眼睛人群最高，患黑色素瘤的概率是黑色眼睛的人群的1.61 倍;
Ø 红色、金色及浅褐色头发比黑色头发人群患病率要高，尤以红头发人群更为突出，患病率约是黑色头发人群的3.64 倍；
Ø 亚洲(包括我国)和非洲地区黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因仍不明确。
Ø 9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主要因素，50%以上的家族性恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因p16突变。
2.3 其他危险因素：
不恰当的处理有可能诱发色素痣恶变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激。
3. 病例类型
3.1 浅表扩散型黑色素瘤
主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，组织学上以明显的表皮内派杰样播散为特点，肿瘤性黑色素细胞常呈上皮样，异型性显著。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤，如背部和小腿。
白种人最常见，约占 70%。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多＞0.5cm。
3.2 结节型黑色素瘤
指垂直生长期皮肤黑色素瘤，周围伴或不伴水平期或原位黑色素瘤成分。临床表现为快速生长的膨胀性丘疹/结节。组织学上表现为真皮内巢状、结节状或弥漫性异型黑色素细胞增生，分裂活性高。
结节性黑色素瘤约占15%，可发生在任何部位和任何年龄，但＞60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。
结节性黑色素瘤恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深，多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。
3.3 恶性雀斑样黑色素瘤
表现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，组织学上以异型黑色素细胞雀斑样增生为特点，一般用恶性雀斑来表示其原位病变，用恶性雀斑样黑色素瘤表示浸润性病变。
较前两种少见，约占10%。通常发生于中老年人，长期日光照射部位的皮肤，如面部等。恶性雀斑样黑色素瘤并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。
3.4肢端雀斑样黑色素瘤
是我国最常见的皮肤黑色素瘤类型，发生于无毛部位（手掌、足底皮肤和甲床。组织学上以基底层异型性黑色素细胞雀斑样或团巢状增生为特点，肿瘤细胞呈梭形或上皮样。
白种人发病率低，约占5%，粘膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60%～70%。由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视，预后较差。
4.诊断方法
黑色素瘤的常用诊断方法为典型的临床表现和查体体征，病理学检查是确定诊断甚至分期的金标准；在诊断、分期、治疗及预后判断中都占有十分重要的地位；免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。
S-100、HMB-45和波形蛋白是诊断黑色素瘤的较特异指标，HMB-45在诊断恶性黑色素瘤方面比S-100更具特异性。
皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE法则”：
p 非对性（Asymmetry）：色素斑的一半与另一半看起来不对称。
p 边缘不规则（Border irregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。
p 颜色改变（Color variation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。
p 直径（Diameter）：色素斑直径＞5～6mm或色素斑明显长大时要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径＞5mm 的色素斑;直径大于1cm的色素痣最好做活检评估。
p 隆起（Elevation）：一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆起。
5. 药物治疗
近年来，黑色素瘤治疗药物取得了突飞猛进的发展，随着对黑色素瘤研究的逐步深入及生物技术的不断进展，靶向治疗及免疫治疗为改善晚期患者预后带来了希望。
目前，恶性黑色素瘤的特异性靶向治疗主要是针对MAPK/ERK (RAS-RAF-MEK-ERK) 信号通路激活相关的基因突变，包括BRAF (V600E/K)抑制剂、c-KIT抑制剂及NRAS抑制剂等；而黑色素瘤发生发展相关的另一信号通路PI3K-AKT-mTOR目前已成为靶向治疗研究的新方向。
同时，随着近年来基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展，针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期。在常规治疗使肿瘤负荷尽可能降低后，免疫治疗可取得更好疗效。
参考资料：
1.杨凌舸,王春萌.恶性黑色素瘤免疫治疗的现状与进展.中国肿瘤[J].2018,27(1):54-60.
2.李治等,恶性黑色素瘤的研究进展,药物生物技术[J].2018,25(1):70-74.
3. https://wenku.baidu.com/view/0934ee0cd0d233d4b04e6921.html?from=search
4.CSCO黑色素瘤专家委员会.中国黑色素瘤诊治指南（2011版）,临床肿瘤学杂志[J].2012,17(2):159-171.
5.李思明,郭军.黑色素瘤流行病学及分期进展. http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-75809_53.html
6.任宇等.晚期恶性黑色素瘤的靶向及免疫治疗研究进展,现代肿瘤学[J].2018,26(12):1970-1974.
