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第七期可康人

IDO抑制剂简介及临床研究进展(作者:张伟光)

作者:张伟光(皇冠登录官网 学术部 研究事务经理

随着研究者将免疫检查点作为抗击癌症的新靶点后,免疫检查点抑制剂的临床研究如火如荼的开展,与此同时IDO抑制剂也逐渐呈现在了大众面前,并成为该领域的一个新的分支。现在有关IDO抑制剂的临床试验表明,其联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗有着良好的前景。

一、作用机制

其实科学家对于IDO并不陌生,IDO蛋白是一种免疫检查点蛋白,只是之前对于IDO的研究仅限于控制自身免疫疾病,慢性感染,阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域。它的全称是吲哚胺2,3-双加氧酶,IDO其实就是人体代谢色氨酸的一个重要的酶,负责降解色氨[1]

色氨酸降解示意图

如今发现IDO与在肿瘤微环境中产生免疫抑制作用,支持肿瘤生长。该酶有两种亚型,分别为IDO1IDO2

IDO通过抑制T细胞的效应器功能发挥其免疫调节作用。上调IDO蛋白的水平可以导致生长停滞和效应T细胞(细胞毒T细胞、辅助T细胞、NK细胞等)的凋亡。而效应T细胞数量下降自然就保护了癌细胞受到攻击。

研发人员发现,IDO在肿瘤细胞及其附近的微环境的细胞中均有表达,如在肿瘤浸润淋巴结中的DC细胞(如下图)。[2]

如果IDO过度活跃,人体的色氨酸就会被大量降解,对于癌症患者而言,会给猎杀癌细胞的T细胞带来多重打击,导致T细胞丧失猎杀癌细胞的能力。

首先, 色氨酸是T细胞发挥免疫作用的必须氨基酸,IDO介导色氨酸的降解,使局部环境色氨酸含量下降,以抑制T细胞的活性;其次,色氨酸的降解产物也对T细胞有抑制作用。

二、全球研发情况

目前针对IDO靶点的药物的研究正在如火如荼的开展,然而,科学家发现,虽然IDO抑制剂的使用可以激活人体免疫系统,但是肿瘤组织也会通过其他的方式进行免疫逃逸,IDO抑制剂单独使用治疗效果有限。这说明IDO抑制剂做不了主角,只能给其他的免疫检查点抑制剂做配角。

然而若与其他疫苗或者免疫检查点抑制剂例如PD-1抑制剂合用,产生协同作用,则大大的提高了应答率。对多种癌症显示良好的抑制作用[2]

在很多实体瘤中,IDO均有表达的情况。这驱使药物研发人员在肿瘤领域开展了很多IDO抑制剂的临床试验,但目前国内外尚无该类新药上市,主要还集中在临床前和临床阶段。

clinical trials上检索IDO,目前有注册试验项目为41个,如下图。

全球临床阶段IDO抑制剂研究情况汇总如下[3]

现在,至少5IDO抑制剂正在联合免疫治疗药物或化疗开展临床研究(如下表)。

其中包括默沙东的PD-I抑制剂Pembrolizumab(派姆单抗),百时美施贵宝公司的PD-I抑制剂Nivolumab(纳武单抗)。

三、国内IDO的研发情况

作为中国最有可能实现弯道超车的生物医药领域,国内研发团队和研发公司们自然不甘落后,看准了IDO抑制剂的潜力,纷纷出手[3]

20163月,复旦大学将杨青团队所研发的IDO抑制剂的专利技术有偿许可给美国HUYA(沪亚)公司。

20175月,恒瑞医药公告称收到FDA签发的书面通知,允许公司具有自主知识产权的IDO抑制剂SHR9146开展药物临床试验;

20179月,信达生物和中科院上海有机化学研究所达成合作协议,信达公司以4.57亿美元获得上海有机所IDO小分子抑制剂的全球独家开发许可权。

上海迪诺医药是青峰医药旗下创新药研发公司,也申请了NewLinkme-too药物,百济神州的结构母核与NewLinkNLG-919类似;

正大天晴IDO则是由南京明德转让而来,该项目则是由药明康德所开发,也是NLG-919的结构改造。猜测天晴的PD-1/PD-L1快申报临床;

总之,IDO抑制剂中国药企布局已经处于fast-follow阶段,相信更多的公司也会采取联合与PD-1的联合。

参考文献:

[1]  狼图腾官方账号:突然蹿红,IDO抑制剂成免疫治疗巨头哄抢对象。

[2]  医脉通:IDO抑制剂逐渐从幕后步至台前,成为免疫治疗舞台剧中的新玩家,专家综述,

[3]  Med Trend医趋势:IDO抑制剂引爆PD-1/PD-L1肿瘤免疫争夺战下半场。

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